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Zurich Maratón de Sevilla

23 de febrero de 2020

Vídeo Equipo Zurich Aefat en Sevilla

Reunión Anual familias Aefat

Centro CREER, Burgos, enero de 2020

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Festival Solidario Aitzina Folk 2019

Noviembre-Diciembre 2019

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Maratón Zurich Málaga

15 de diciembre 2019

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Maratón Zurich Donostia/San Sebastián

24 de noviembre 2019

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V Carrera solidaria AEFAT - Málaga

29 de septiembre 2019

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Zurich Marató Barcelona

10 de marzo de 2019

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Proyecto de investigación 2018-21

Aefat con CIMA - Clínica Universidad de Navarra

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La investigación es nuestra esperanza. A través de distintas acciones y retos solidarios impulsados por las familias, desde AEFAT continuamos recaudando fondos para sufragar proyectos de investigación relacionados con la ataxia telangiectasia, una enfermedad neurodegenerativa, sin cura ni tratamiento, que provoca una discapacidad física progresiva y afecta a más de 30 niños y jóvenes en España. Las familias que componemos Aefat seguimos luchando para que se investigue esta enfermedad rara, y se encuentre una cura o al menos un tratamiento que mejore la calidad de vida de los afectados.

PRIMER PROYECTO DE INVESTIGACIÓN: CLÍNICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA (2018-2021)

Aefat financia desde 2018 un proyecto de investigación en la Clínica Universidad de Navarra, titulado “Development of non-genotoxic conditioning regimens for hematopoietic stem cell transplantation in Ataxia Telangiectasia”, que tiene como objetivo resolver la inmunodeficiencia primaria que caracteriza a los pacientes con ataxia telangiectasia, uno de los mayores retos en el manejo de la AT. 

Tras la presentación de varios proyectos durante finales de 2017, el comité científico que asesora a la asociación decidió que el estudio dirigido por los investigadores Felipe Prósper y Borja Sáez era el que más se enfocaba al objetivo primordial de las familias: buscar un tratamiento que pueda mejorar la calidad de vida de sus hijos y frenar el avance de los efectos de esta dolencia, mientras no aparezca una posible cura.

proyecto investigación aefat ataxia telangiectasia clinica universidad de navarra

El proyecto de investigación, que sería desarrollado inicialmente en modelos preclínicos de AT, proponía la utilización de estrategias de edición génica mediante la tecnología CRISPR/Cas9 para corregir las mutaciones (o errores en la secuencia de ADN) del gen ATM, causantes de la ataxia telangiectasia, en células madre hematopoyéticas (células inmaduras que se puede transformar en todos los tipos de células sanguíneas, como glóbulos blancos, glóbulos rojos y plaquetas).

Posteriormente dichas células “corregidas” serían empleadas para reemplazar el sistema hematopoyético del individuo afectado mediante la realización de un trasplante de médula. Una característica clave es que este trasplante se realizaría mediante la ablación de la médula del paciente por medios que no dañan el ADN, ya que dichos tratamientos, que por otra parte son estándar, son muy tóxicos para los pacientes de AT.

En el proyecto están implicados distintos especialistas de las áreas de terapia celular y terapia génica, y la unidad de trasplante hematopoyético de la Clínica Universidad de Navarra. Se trata del primer estudio de estas características que se realiza en España aplicado a la ataxia telangiectasia.

CORRECCIÓN DE MUTACIONES

El CRISPR/Cas9 funciona como una herramienta de precisión que permite modificar el genoma de una célula de forma específica y segura, corrigiendo mutaciones puntuales o incluso permitiendo la inserción de la secuencia completa del gen que se desea corregir.

Por su parte, las estrategias de acondicionamiento no genotóxico se basan en el uso de medicina de precisión que permite de forma altamente específica facilitar el trasplante de las células corregidas sin necesidad del uso de métodos agresivos que pusieran en riesgo el bienestar de los pacientes. La combinación de ambas tecnologías aspira a convertirse en un tratamiento preventivo para la inmunodeficiencia asociada a la AT (incluidas las infecciones respiratorias), a eliminar el riesgo de desarrollo de tumores hematológicos e incluso podría tener un impacto sobre la capacidad motora de los afectados.

Como explicaba en la presentación del proyecto el doctor Felipe Prósper, director del Área de Terapia Celular y codirector del Servicio de Hematología de la Clínica Universidad de Navarra, “esperamos que tanto la corrección de mutaciones puntuales en ATM como la sustitución de la secuencia del gen mutado por su variante normal permita revertir los efectos de la mutación y contribuir a paliar los síntomas asociados a la enfermedad”.  

Por su parte, Borja Sáez, biólogo e investigador independiente del Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA) de la Universidad de Navarra, aseguraba que “el objetivo es encontrar, mediante la medicina personalizada, un tratamiento para las personas afectadas que permita minimizar al máximo las complicaciones asociadas a la AT y así tener un impacto importante en su calidad de vida. Esperamos que nuestro proyecto demuestre la viabilidad de la aproximación que proponemos en los estudios preclínicos y nos permita pensar en un estudio clínico de fase I en un futuro no muy lejano”.

PUBLICACIÓN EN NATURE COMMUNICATIONS EN 2019

Un avance de este proyecto financiado por AEFAT, publicado en 2019 en la revista Nature Communications junto a otros investigadores de las universidades de Harvard y Stanford en EEUU, demostró en estudios preclínicos en animales de experimentación, que “la utilización de estrategias de medicina de precisión basadas en el uso de inmunotoxinas facilita el proceso de reemplazo del sistema inmune de forma segura”, tal como recuerda Sáez. “Estos prometedores resultados hacen presagiar que esta aproximación terapéutica podría comenzar a evaluarse en ensayos clínicos en los próximos años, lo que podría suponer un punto de inflexión en el tratamiento de la inmunodeficiencia primaria en AT”.

EL PROYECTO EN 2021

A pesar de los retrasos provocados por la pandemia, el proyecto sigue adelante. Tal como explica Borja Sáez, biólogo e investigador del Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA) Universidad de Navarra, “dado que las neoplasias hematológicas, junto con las infecciones bronquiales resultantes de la inmunodeficiencia, son las principales causas de ingreso hospitalario y fallecimiento en la AT, el trasplante de médula ósea (TMO) podría representar un salto adelante en la atención de estos pacientes, impactando directamente en la calidad de vida del paciente y del cuidador. Para lograr este objetivo, es obligatorio desarrollar regímenes de acondicionamiento no mieloablativos para el BMT”. 

Según señala Sáez, “con este objetivo, hemos desarrollado un conjunto de inmunotoxinas internalizantes que se dirigen específicamente al compartimento de células madre hematopoyéticas (HSC) para acondicionar eficazmente ratones inmunocompetentes para el TCMH. Estas inmunotoxinas agotan de manera eficaz y específica el conjunto de HSC pero conservan la celularidad de la sangre y la médula, lo que permite el injerto de HSC sin mieloablación. Además, los animales tratados con estas inmunotoxinas conservan su capacidad para generar respuestas inmunitarias innatas y celulares durante las primeras semanas después del trasplante y antes de que el injerto reemplace la hematopoyesis endógena. Estas observaciones son ciertas para los ratones WT y estamos concluyendo nuestros estudios en animales deficientes en ATM en los que nuestros resultados sugieren un resultado similar con un reemplazo completo de su sistema inmunológico en un período de 12 a 16 semanas”.

Una vez demostrada la eficacia y seguridad de esos nuevos regímenes de acondicionamiento, los investigadores se plantean desarrollar enfoques de terapia génica/edición de genes altamente eficientes para reemplazar o corregir el gen mutado ATM en HSC de pacientes con AT y lograrlo en una cantidad suficiente de células para asegurar el injerto tras el trasplante. “En este sentido _ detalla Sáez_, estamos explorando una serie de enfoques que incluyen: 1) Terapia génica clásica; 2) CRISPR-cas9 y tecnologías de edición de nueva generación que permiten el uso de vectores más grandes y 3) complementación de blastocistos entre especies utilizando células madre pluripotentes inducidas, editadas genéticamente y derivadas de AT”.

Noticias relacionadas:

PRIMERA BECA: CABIMER (2015-2018)

FelipeAlmudena

Los primeros beneficios que lograron las familias de AEFAT con la venta de tapones solidarios y otras acciones se invirtieron en una beca de investigación. 

Esa primera beca que lanzó la asociación, valorada en unos 127.000 euros y por cuatro años de duración, fue adjudicada en 2015 a la investigadora cordobesa Almudena Serrano para realizar su tesis doctoral sobre la relación entre roturas de ADN y el desarrollo de la enfermedad, en el Centro Andaluz de Biología Molecular y Medicina Regenerativa (CABIMER). 

Esta línea de investigación sobre los mecanismos moleculares de la AT, que continúa abierta, estaba dirigida por Felipe Cortés, anteriormente científico titular del CSIC y ahora jefe de grupo en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), y miembro de nuestro actual Comité Científico.

Parte de los resultados de ese primer proyecto de investigación que financiamos desde Aefat fueron publicados en la revista Nature Communications en febrero de 2020.

Noticias relacionadas:

PLATAFORMA MUNDIAL DE PACIENTES DE AT

AEFAT colabora con una nueva plataforma mundial en internet, impulsada desde Estados Unidos: atfamilies.org.

Un proyecto dirigido por pacientes y supervisado por familias con AT y expertos de todo el mundo, donde se puede compartir con los investigadores información sanitaria y datos genéticos sobre las personas con ataxia telangiectasia. Esta plataforma está seleccionando socios estratégicos para la iniciativa, como The Broad Institute of MIT and Harvard , un instituto de investigación dedicado al estudio de genómica  para las ciencias biomédicas creado en 2004  y ubicado en Cambridge (Estados Unidos), que realizará la secuenciación del genoma.

También colabora con personal de la asociación americana A-T Children’s Project formado para responder preguntas en esta plataforma y enviar kits de análisis de ADN a las familias que los soliciten.

 

Guía para familias y especialistas médicos. AT Children’s Proyect

(traducción automática parcialmente revisada)

A-T Clinical Center at Johns Hopkins.

  • Ataxia-Telangiectasia (A-T) y cáncer. 

  • Ataxia-Telangiectasia (A-T) y problemas de deglución. 

  • Ataxia-Telangiectasia (A-T) y reemplazo de estrógenos. 

  • Ataxia-Telangiectasia (A-T) y los rayos X.

  • Ataxia-Telangiectasia (A-T) y función inmune. 

- Guía para pacientes AT Children’s Proyect (inglés, 16 páginas, año 2000?)

- Tarjeta para presentar en urgencias

  • Guía básica para familias AT Society UK (inglés, 12 páginas, año 2015)

Update: A-T Clinical Center at Johns Hopkins Hospital

Enero 2017

 

La ataxia telangiectasia (AT) es una enfermedad rara, genética y neurodegenerativa que aún no tiene cura. Se manifiesta habitualmente antes de los dos años de edad, pero su diagnóstico es complejo porque se puede confundir con otras patologías neurológicas y puede tardar años. Es multisistémica, afecta a las funciones de diferentes órganos y provoca incapacidad de coordinar movimientos, pérdida progresiva de movilidad (hacia los 9 años se necesita silla de ruedas), dificultad en el habla, estancamiento en el crecimiento, inmunodeficiencia, envejecimiento prematuro, dificultades para comer, problemas en la piel y en la visión, neumonías y patologías del aparato respiratorio, y otras complicaciones como la posible aparición de tumores (sarcomas, linfomas, leucemias...). Un 35% de los pacientes desarrolla cáncer antes de los 20 años de edad.

Los enfermos son plenamente conscientes de su enfermedad, ya que no afecta a sus facultades mentales, pero la AT les impide ya en la infancia realizar de forma independiente las actividades básicas de la vida diaria como vestirse, realizar su higiene personal, alimentarse, ir al colegio y estudiar, etc. Aun así, no hay que olvidar que tienen capacidad para pensar, sentir, amar y, por supuesto, para ser felices.

La enfermedad está causada por una mutación en el gen ATM, localizado en el cromosoma 11, y que codifica para una proteína fosfatidilinositol-3-kinasa. Se trata de un desorden genético autosómico recesivo. Significa que la mutación que ocasiona la enfermedad se encuentra en un autosoma (cromosoma no sexual). Recesivo significa que se necesitan dos genes mutados en el cromosoma 11 para que se produzca la enfermedad. Tanto la madre como el padre deben ser portadores de la mutación para tener un hijo con AT. Cada pareja de portadores tienen un 25% de probabilidades en cada embarazo de tener un hijo que desarrolle la enfermedad.

La prevalencia de la enfermedad es de 1 por cada 100.000 niños (fuente: Orphanet). Existen casos en todo el mundo, y afecta por igual a hombres y mujeres. En España, por estadística, tendría que haber unos 200 casos pero no están contabilizados. Es una enfermedad muy complicada para investigar por la baja incidencia, la complejidad de sistemas a los que afecta (nervioso, inmunológico…) y la dificultad para encontrar financiación. La ataxia telengiectasia es uno de los 400 tipos de ataxia que se conocen.

SÍNTOMAS

La ataxia telangiectasia se presenta casi siempre con ataxia cerebelosa en edades entre los dos a cinco años. La enfermedad se desarrolla de forma diferente en cada niño, y a velocidad distinta, aunque hay síntomas que a veces son comunes:

- Deterioro progresivo del cerebelo. Ataxia cerebelosa: conjunto de síntomas relacionados con la coordinación de los movimientos, falta de equilibrio y la postura que se produce como consecuencia de lesiones e inflamaciones en el cerebelo. Se traduce en una falta de control de los movimientos a nivel de todo el aparato locomotor originando una discapacidad severa

  • Inmunodeficencia primaria (defensas bajas), que provoca infecciones frecuentes, sobre todo respiratorias
  • Movimientos involuntarios
  • Distonia (espasmos musculares)
  • Dificultad progresiva para hablar (disartria, articulación imperfecta al hablar debido a problemas de control neuromuscular)
  • Incapacidad para controlar la secreción de baba
  • Fatiga y cansancio intenso
  • Telangiectasias (pequeñas venas rojas) en ojos, orejas y piel, que se desarrollan entre los 3 y 6 años
  • Dificultades de visión para leer y seguir objetos, apraxia progresiva de los movimientos oculares
  • Dificultades para comer y tragar
  • Debilitación progresiva de los músculos
  • Las infecciones de los senos paranasales y de los pulmones son frecuentes y a menudo provocan neumonías y enfermedades pulmonares crónicas, como la bronquiectasia (ensanchamiento irreversible debido a la inflamación crónica de las vías respiratorias).
  • El riesgo de padecer cáncer es mayor, sobre todo, leucemia, linfoma, tumores cerebrales y cáncer gástrico. Y no pueden ser tratados con radioterapia porque su cuerpo es incapaz de reparar el daño que la radiación causa en las células.
  • Ausencia o displasia de la glándula timo (un órgano glandular linfoide primario y especializado perteneciente al sistema inmunológico)
  • susceptibilidad a neoplasia
  • crecimiento lento y retraso en la llegada de la pubertad
  • radio sensibilidad
  • anormalidades endocrinas
  • cambios progéricos (envejecimiento) del pelo y la piel.

En el día a día se traduce en:

  • Discapacidad severa: necesitan ayuda para tareas cotidianas como comer, vestirse o lavarse los dientes
  • A la edad de 10-12 años dejan de caminar y necesitan silla para desplazarse
  • Dificultad en el habla, problemas de comunicación, derivados de la discapacidad motora
  • Necesitan adaptación curricular en el colegio y mucho apoyo en casa
  • En la atención médica, los profesionales no disponen siempre de toda la información para saber cómo actuar
  • Se cansan más, tienen más facilidad para tener complicaciones respiratorias, dificultad en la visión, problemas de nutrición, necesidad de férulas e intervenciones quirúrgicas…
  • Aún así, la capacidad de sentir, amar, sonreír, divertirse o enfadarse se mantienen intactas

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico de la ataxia-telangiectasia puede tardar por los pocos casos existentes y por la confusión con otras patologías.

Se confirma mediante la identificación de mutaciones en ambos alelos del gen de la proteína ATM. Debido a que los portadores de una mutación ataxia telangiectasia suelen permanecer asintomáticos, la evaluación de los hermanos para detectar un estado de portador puede ayudar a predecir sus posibilidades de tener un hijo afectado.

Las pruebas para detectar anormalidades endocrinológicas y cáncer se realizan sobre la base de la presentación clínica.

  • Análisis de sangre
  • Prueba genética

El médico sospecha ataxia-telangiectasia basándose en los síntomas. Los análisis de sangre para medir la concentración de IgA y las pruebas genéticas ayudan a confirmar el diagnóstico. Si los médicos sospechan trastornos endocrinos o cáncer basándose en los resultados de su examen, deben realizarse pruebas para comprobar si estos trastornos están presentes.

Errores comunes en el Diagnóstico de A-T...

Al igual que sucede con otras enfermedades poco frecuentes, como la mayoría de los médicos nunca han visto un paciente con AT, ocurren frecuentemente errores en el diagnóstico.

Puede confundirse porque:

- Se llama ataxia telangiectasia pero las telangiectasias (venas rojas en piel y ojos) no se presentan hasta los 5-6 años, y en muchos casos cuando son mayores.  

- Un historial clínico de infecciones sinopulmonares crónicas aumentaría las sospechas, pero cerca del 30 por ciento de los casos no presentan problemas inmunológicos reconocidos.

- En los comienzos de la enfermedad, el diagnóstico erróneo más común es el de encefalopatía estática (daño cerebral permanente). –

- El desarrollo normal de destrezas motoras entre los 2 y 5 años ocultan a veces la progresión de la ataxia y dan la impresión de mejoría. Por ello, hasta que el desarrollo o progresión de la enfermedad no se haga aparente, el diagnóstico clínico a menudo será incorrecto, a menos que el paciente tenga un hermano/a afectado.

- Y una vez que el progreso de la enfermedad es aparente, el diagnóstico erróneo más común es el de Ataxia de Friedreich. Pero este otro tipo de ataxia se presenta más tarde y tiene características típicas como el "pes-cavus" (altura exagerada del arco del pie debido a contracturas o desbalance muscular) y la "xyphoscoliosis" (curvatura de la espina dorsal hacia atrás y hacia el costado).


Afortunadamente cualquier dificultad en el diagnóstico se puede resolver fácilmente en el laboratorio. El marcador más consistente en es alfafetoproteina elevada en el suero y cuando están bajos los sueros IgA, IgG y/o IgE. No obstante, estos resultados varían de paciente a paciente y no son anormales en todos los casos.

Y el diagnóstico definitivo lo marcan los análisis genéticos.

El Genetic Testing Registry tiene una lista de laboratorios que ofrecen el examen de genética para esta enfermedad. La mayoría de las veces los laboratorios no aceptan contacto directo con los pacientes y sus familias solamente con un profesional de la salud. Un profesional de genética le puede orientar para saber si se necesita hacer el examen genético. (en inglés)

TRATAMIENTO

En la actualidad, NO existe un tratamiento que detenga el curso de la enfermedad, solamente para paliar algunos síntomas.

- Fisioterapia integral: ejercicios para prevenir la rigidez muscular y la movilidad funcional

- Tratamiento preventivo o posterior frente a infecciones: vacunación, inmunoglobulinas, antibióticos… Para ayudar a prevenir las infecciones, los médicos administran antibióticos y un concentrado de inmunoglobulinas (anticuerpos obtenidos de la sangre de personas con un sistema inmunitario sano), que aporta las inmunoglobulinas de las que carece el organismo. Las inmunoglobulinas se pueden inyectar en una vena (por vía intravenosa) una vez al mes, o bajo la piel (vía subcutánea) una vez a la semana o al mes.

- No exposición a radiaciones ionizantes, radiosensibilidad

(sacado de la página https://rarediseases.info.nih.gov/espanol/12971/ataxia-telangiectasia?

La esperanza de vida de los pacientes con ataxia telangiectasia ha aumentado con el tratamiento con antibióticos. Las infecciones pueden ser prevenidas con inyecciones regulares de inmunoglobulinas, especialmente cuando hay infecciones graves y frecuentes y niveles muy disminuidos de IgG. Para los pacientes que tienen niveles normales de inmunoglobulinas en la sangre y respuestas normales de anticuerpos a las vacunas, la inmunización con vacunas contra el neumococo y la gripe (influenza) puede ser útil. Las personas con problemas respiratorios como bronquiectasias crónicas necesitan un tratamiento inmediato.[6][5] 

Para los problemas neurológicos se pueden usar esteroides aunque la mejora es solo por un tiempo y los síntomas vuelven a aparecer a los pocos días de ser suspendidos. 

Medicamentos beta-adrenérgicos pueden mejorar la coordinación de movimientos finos, en algunos casos. Se recomienda fisioterapia para que no haya contracturas musculares que pueden llevar a otros problemas, especialmente si las personas están en silla de ruedas. Es importante la terapia ocupacional y la terapia del habla. La terapia de apoyo ayuda a controlar los movimientos lentos e incontrolables (coreoatetosis) y mejora la falta de coordinación (ataxia).[6][5] 

Cuando los afectados presentan cáncer como linfomas se debe hacer quimioterapia con mucho cuidado porque hay una sensibilidad aumentada a este tipo de medicamentos. Medicamentos como quelantes de hierro (deferoxamina), hormonas de crecimiento y antioxidantes parecen promisores.[5][7] 

Cuando los pacientes tragan pueden aspirar alimentos y líquidos, siendo que en algunos individuos es necesario colocar un tubo desde el estómago hasta el exterior del abdomen (tubo de gastrostomía) para que no se necesite tragar tanto y para disminuir el riesgo de aspiración. 

Exámenes con rayos X no se deben hacer solos si hay mucha necesidad, debido al riesgo teórico de que puedan provocar una ruptura de los cromosomas y llevar al desarrollo de cáncer. En general, los rayos X se deben hacer solamente si el resultado influirá en el tratamiento que se deba hacer y cuando no hay otra manera de obtener la información que el rayo X

CENTROS SANITARIOS DE REFERENCIA EN ESPAÑA

Centros sanitarios de referencia en España para afectados con ataxia telangiectasia (CSUR):

· Hospital Universitari Vall d'Hebron en Barcelona https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Clinics_Search.php?lng=ES&data_id=123703&Centros%20expertos=CSUR---National-unit-of-expertise-for-hereditary-ataxias-and-paraplegias--children-&title=CSUR---National-unit-of-expertise-for-hereditary-ataxias-and-paraplegias--children-&search=Clinics_Search_Simple

· HUMV - Hospital Universitario Marqués de Valdecilla en Santander

https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Clinics_Search.php?lng=ES&data_id=71446&Centros%20expertos=CSUR---National-unit-of-expertise-for-hereditary-ataxias-and-paraplegias&title=CSUR---National-unit-of-expertise-for-hereditary-ataxias-and-paraplegias&search=Clinics_Search_Simple

· Hospital Clínic de Barcelona

https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Clinics_Search.php?lng=ES&data_id=98647&Centros%20expertos=CSUR---National-unit-of-expertise-for-hereditary-ataxias-and-paraplegias&title=CSUR---National-unit-of-expertise-for-hereditary-ataxias-and-paraplegias&search=Clinics_Search_Simple

 

Hospital Sant Joan de Déu Barcelona

https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Clinics_Search.php?lng=ES&data_id=85155&Centros%20expertos=CSUR---National-unit-of-expertise-for-hereditary-ataxias-and-paraplegias&title=CSUR---National-unit-of-expertise-for-hereditary-ataxias-and-paraplegias&search=Clinics_Search_Simple

 

Hospital Universitario y Politécnico La Fe de Valencia

https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Clinics_Search.php?lng=ES&data_id=85128&Centros%20expertos=CSUR---National-unit-of-expertise-for-hereditary-ataxias-and-paraplegias&title=CSUR---National-unit-of-expertise-for-hereditary-ataxias-and-paraplegias&search=Clinics_Search_Simple

Hospital Universitario La Paz

https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Clinics_Search.php?lng=ES&data_id=74248&Centros%20expertos=CSUR---National-unit-of-expertise-for-hereditary-ataxias-and-paraplegias&title=CSUR---National-unit-of-expertise-for-hereditary-ataxias-and-paraplegias&search=Clinics_Search_Simple

Hospital Universitario Ramón y Cajal

https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Clinics_Search.php?lng=ES&data_id=112123&Centros%20expertos=CSUR---National-unit-of-expertise-for-hereditary-ataxias-and-paraplegias&title=CSUR---National-unit-of-expertise-for-hereditary-ataxias-and-paraplegias&search=Clinics_Search_Simple

 

 

El consejo genético está íntimamente relacionado con las enfermedades hereditarias, aquellas entidades que tienen una base genética. En la actualidad se sabe que prácticamente cualquier enfermedad o rasgo es consecuencia de la combinación de factores genéticos y ambientales.

Sin embargo, el término “genéticas” se reserva para aquellas patologías en las que existe un defecto en la información genética y que este defecto es importante o determinante para la aparición de la sintomatología.

Cuando se observan defectos o enfermedades que afectan a varios miembros de una misma familia, se tiende a pensar que tras esos problemas tiene que existir forzosamente una base genética. Esto es así en la mayoría de las ocasiones. Sin embargo, la exposición a factores externos como infecciones, agentes tóxicos o teratógenos, pueden hacer que miembros de una misma familia enfermen de manera similar, y que la aparición de la enfermedad imite un modelo de herencia.
Siempre que se investigue la supuesta base genética de una enfermedad es importante descartar la implicación de los factores externos.

Una característica de las enfermedades genéticas es que pueden recurrir en la familia. Por esta razón, existen responsabilidades adicionales en el manejo clínico de los pacientes. Hay que informar al paciente o a la familia, de que la enfermedad puede volver a aparecer en otros miembros, y de los métodos disponibles para prevenir la recurrencia o al menos reducir el riesgo.

Llamamos consejo genético “al proceso por el cual los miembros de una familia a riesgo para una enfermedad que puede ser hereditaria, son informados de las consecuencias de la enfermedad, de la probabilidad de padecerla y transmitirla, y de las formas de prevenirla o reducir sus efectos” (Harper, 2004).

La mayoría de los cánceres son enfermedades poligénicas y multifactoriales (el cáncer no es una enfermedad única), debidas al efecto combinado de factores genéticos y ambientales.
Normalmente no suele haber un error grave en la información genética, más bien la susceptibilidad suele estar causada por la presencia de una determinada combinación de genes o por pequeños cambios o variaciones en uno o varios genes.
Esta combinación genética concreta determina que el individuo pueda ser susceptible al efecto nocivo de determinados factores ambientales.

En consecuencia, el cáncer como otras enfermedades de causa multifactorial, tiende a recurrir dentro de las familias si bien su aparición no se ajusta a los modelos de herencia conocidos. La mayoría de los cánceres pueden encuadrarse dentro de este modelo multifactorial y su aparición tiene un carácter esporádico.

Sin embargo, se estima que entre un 5% y un 10% de todos los tumores tienen carácter hereditario. En estos casos, mutaciones germinales en genes determinados, confieren una susceptibilidad a padecer la enfermedad que se transmite con distintos patrones de herencia.

Los genes implicados en los cánceres familiares tienen una penetrancia (frecuencia con la que un gen se expresa en el fenotipo de su portador) y un modo de transmisión variables (autosómico dominante o recesivo, ligado al X, imprinting, etc).
En los últimos años se han identificado alrededor de 40 genes implicados en otros tantos síndromes de predisposición hereditaria al cáncer (Tabla 1) y se han desarrollado técnicas que permiten la identificación y caracterización de sus mutaciones.

El manejo clínico de los cánceres hereditarios requiere la introducción de nuevos elementos, como es el consejo genético, mediante el que se realiza la evaluación individual del riesgo para cada miembro de la familia afectada, y las determinaciones genéticas. Mediante el consejo genético los pacientes con predisposición hereditaria al cáncer reciben información sobre:

  1. La probabilidad de presentar una neoplasia.
  2. La probabilidad de transmitir a su descendencia la predisposición al cáncer y la probabilidad que tienen éstos de desarrollar una neoplasia.
  3. El pronóstico, las estrategias de cara a la detección precoz y el abordaje terapéutico más adecuado.

Para la realización del consejo genético es imprescindible diseñar el árbol genealógico recabando información familiar precisa de, al menos, tres generaciones consecutivas, señalando los miembros afectados y los sanos, averiguando las edades en las que se diagnosticó el tumor o tumores, el tipo de cáncer, las fechas y causas de la muerte, etc. En el Cuadro 1 se muestran el árbol de una familia con cáncer de mama y ovario hereditario, utilizando la simbología aceptada internacionalmente para la construcción del mismo (Bennett et al., 1995).

La ocurrencia de los cánceres debe documentarse con informes clínicos, patológicos, etc, y anotar los lugares y fechas en que fueron atendidos los pacientes. Se precisarán estos datos si se desea obtener material conservado de algún tumor.
Es importante también recoger información de otras enfermedades genéticas o de la presencia de defectos congénitos en la familia.
Los datos sobre exposiciones ambientales potencialmente peligrosas también deben anotarse, señalando el agente y la duración de la exposición.

A la vista de todos estos datos, se informará a la familia del estado actual del conocimiento en la patología de interés, de los medios diagnósticos disponibles o de la posibilidad de realizar un estudio genético específico, tanto como, de las repercusiones que puedan derivarse de la realización del test genético.

Consideraciones sobre las pruebas genéticas.
Ante una enfermedad aparentemente hereditaria pueden plantearse tres posibles situaciones: 1.- que se conozca el gen cuya mutación es responsable del trastorno, 2.- que no se conozca el gen pero sí su locus cromosómico, 3.- que no se conozca nada sobre el defecto genético responsable.En el primer caso, cuando conocemos exactamente el gen y las mutaciones que se asocian con la enfermedad, el diagnóstico genético en los diferentes miembros de la familia será útil para:

  1. Identificar a los portadores asintomáticos y establecer los controles clínicos y planes terapéuticos apropiados.
  2. Excluir de los controles clínicos a los individuos que resultaron ser no portadores.
  3. Predecir el fenotipo y el pronóstico de la enfermedad.

En el segundo supuesto, en el que tan sólo conocemos el locus cromosómico, es posible el análisis de ligamiento. Si se dispone del número adecuado de miembros de la familia afectados y no afectados, y mediante el uso de marcadores altamente polimórficos de la región cromosómica que contiene el gen de interés, es factible llegar a asociar la enfermedad con un haplotipo concreto. Los portadores de ese haplotipo serán considerados de riesgo y estarán sujetos a controles clínicos periódicos.

Por último, en el caso de no conocer ni el gen ni su locus cromosómico, se deberán practicar exámenes clínicos minuciosos y periódicos a todos los miembros familiares considerados de riesgo. En este supuesto, al no conocer la condición de ningún miembro de la familia con respecto al factor genético que está supuestamente causando la susceptibilidad, no se podrá excluir de los controles a ningún miembro ni planificar acciones especiales para los que tienen el riesgo real.

Por otro lado, es conveniente considerar que una prueba genética es susceptible de ser aplicada a los pacientes cuando vaya a aportar resultados que puedan ser interpretados con fiabilidad y cuando dichos resultados tengan o puedan tener repercusión en el manejo clínico de la persona y en el de sus familiares.

La mayoría de las pruebas genéticas presentan ciertas limitaciones y es imprescindible informar a los pacientes que:

  1. No todas las mutaciones que pueden tener un efecto negativo sobre el fenotipo son detectables.
  2. Algunos cambios que pueden detectarse en la secuencia de un determinado gen, pueden ser difíciles de interpretar. Los resultados negativos pueden conducir a la persona a un estado de confianza inapropiado. Un resultado negativo puede ser consecuencia de errores de índole técnica, o enmascarar una mutación aún no identificada. Un resultado negativo es informativo sólo si la mutación ha sido previamente identificada en otros miembros de la familia.
  3. Los resultados de las pruebas genéticas no deben ser nunca interpretados en términos de certeza, sino en términos de probabilidad.

Referencias
- Bennett RL, Steinhaus KA, Uhrich SB, O´Sullivan CK, Resta RG, Lochner-Doyle D, Markel DS, Vincent V, Hamanishi J. Recommendations for standardized human pedigree nomenclature. Am J Hum Genet 1995; 56: 745-752.
- Couch FJ, De-Shano ML, Blackwood MA et al. BRCA1 mutations in women attending clinics that evaluate the risk of breast cancer. New Engl J Med 1997; 336: 1409-1415.
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- Harper PS. Practical Genetic Counselling. Sixth edition. Oxford University Press, 2004.
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TABLA 1
_______________________________________________________________
Síndromes de predisposición al cáncer y genes responsables

1.- Poliposis Adenomatosa Familiar APC
2.- Neoplasia Endocrina Múltiple, tipo 1 MEN1
3.- Poliposis Atenuada AXIN2, MYH
4.- Síndrome de Birt-Hogg-Dubè BHD
5.- Carcinoma gástrico familiar CDH1
6.- Hiperparatiroidismo con tumores mandibulares HRPT2
7.- Síndrome de Simpson-Golabi-Behmel GPC3
8.- Neurofibromatosis tipo 2 NF2
9.- Exóstosis múltiple hereditaria EXT1, 2
10.- Ataxia telangiectasia ATM
11.- Síndrome de Gorlin PTCH
12.- Síndrome de Bloom BLM
13.- Predisposición a meduloblastoma SUFU
14.- Cancer de mama y ovario hereditario BRCA1, 2
15.- Leiomiomatosis hereditaria FH
16.- Anemia de Fanconi FANCA, C, D2, E, F, G
17.- Paraganglioma familiar SDHB, C, D
18.- Síndrome de roturas de Nijmegen NBS1
19.- Síndrome de von Hippel-Lindau VHL
20.- Síndrome de Rothmund-Thompson RECQL4
21.- Síndrome de Li-Fraumeni TP53
22.- Síndrome de Werner WRN
23.- Tumor de Wilms familiar WT1
24.- Cáncer colorrectal no polipósico hereditario MSH2, 6, MLH1, PMS2
25.- Síndrome de Peutz-Jeghers STK11
26.- Xeroderma pigmentosum XPA, C, ERCC2-5, DDB2
27.- Síndromes de Cowden/BRR/Proteus PTEN
28.- Tumorgastrointestinal estromal familiar KIT, PDGFRA
29.- Esclerosis tuberosa TSC1, 2
30.- Carcinoma renal papilar hereditario MET
31.- Melanoma familiar CDKN2A, CDK4
32.- Neoplasia Endocrina Múltiple tipo 2 RET
33.- Retinoblastoma hereditario RB1
34.- Síndrome de Currarino HLBX9
35.- Neurofibromatosis tipo 1 NF1
36.- Trastornos linfoproliferativos ligados al X SH2
37.- Poliposis juvenil SMAD4, BMPR1A
38.- Síndrome de Sotos NSD1 Obtenido con permiso por gentileza de AEOMOC

 

GEICAM

Avenida de los Pirineos 7, Oficina 1 – 14,
28700 San Sebastián de los Reyes (Madrid),
o por correo electrónico a la dirección Esta dirección de correo electrónico está siendo protegida contra los robots de spam. Necesita tener JavaScript habilitado para poder verlo.

Coordinación: María Teresa García Morales
Esther Mahillo Ramos
Dr. Miguel Urioste
Dr. Javier Benítez
   Departamento Genética Humana
   Centro Nacional Investigaciones Oncológicas

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Nota: Entre paréntesis se encuentra la denominación del término en inglés

A

Adaptación (Adaptative): Los ajustes realizados en el entorno para lograr una función aumentada y óptima.

Alfa-fetoproteína (Alpha-fetoprotein): Proteína sintetizada por las células del hígado y liberada en la sangre; sus concentraciones están generalmente elevadas en los pacientes con A-T.

Anticuerpos (Antibodies): Las moléculas de proteína secretadas y producidas por los linfocitos-B cuya función es la de ayudar en la lucha contra virus y bacterias.

Afasia (Aphasia): La dificultad que comprende, procesamiento, o el idioma normal parlante al mantener las habilidades de producir los sonidos que comprenden discurso.

Apraxia oculomotora (Oculomotor apraxia): Dificultad en el control del movimiento de los ojos.

Aspiración (Aspiration): Inhalación de un cuerpo extraño (alimentos/líquidos) a la traquea (la tráquea) y los pulmones.

Aspiración silente (Silent Aspiration): Inhalación del cuerpo extraño a los pulmones sin tos u otros síntomas.

Ataxia (Ataxia): La pérdida de coordinación motriz.

Atetosis (Athetosis): Movimiento lento de torsión, especialmente de las manos.

B

Bazo (Spleen): Órgano próximo al estómago importante para la producción de anticuerpo y filtración de microbios de la sangre.

Bronquiectasias (Bronchiectasis): Ensanchamientos o dilataciones bronquiales (por donde pasa el aire) causados por la infección y la acumulación de moco.

Bronquitis (Bronchitis): La infección de uno o más bronquios debido a la infección, o la respiración de sustancias irritantes.

C

Cerebelo (Cerebellum): La estructura del cerebro responsable de la coordinación y regulación de movimientos musculares tales como la conservación de la postura y el equilibrio.

Corea (Chorea): Movimientos rápidos y espasmódicos de inquietud que aparecen coordinados aunque sean realizados involuntariamente.

Cromosoma (Chromosome): Las largas cadenas de ADN (conteniendo genes) que se localizan en el núcleo de la célula.

Conjuntiva (Conjunctiva): La membrana que forra el interior de los párpados y cubre el vestido blanco de los ojos.

Conjuntivitis (Conjunctivitis): La inflamación o infección del forro de la conjuntiva.

D

DNA (DNA): La estructura química de la que se componen genes y cromosomas. Disartria (Dysarthria): La articulación imperfecta (pronunciación fuera del habla). Disfagia (Dysphagia): La dificultad de tragar. Distonía (Dystonia): Describe la postura que es rígida y torcida.

E

Epidemiología (Epidemiology): La ciencia que estudia los factores que determinan e influyen en la distribución de la enfermedad.

Epiglotis (Epliglottis): Una estructura que actúa de tapa y que cubre la entrada a la ruta aérea y previene la entrada de cuerpos extraños en la tráquea.

Esófago (Esophagus): Extensión muscular en forma de tubo que va desde la garganta al estómago.

Esotropia (Esotropia): Problema muscular que causa que los ojos giren uno hacia el otro.

Estrabismo (Strabismus): Desequilibrio de los músculos de ojo que causa que los ojos crucen o se giren hacia afuera.

Exotropia (Exotropia): Problema muscular que causa que los ojos se giren uno lejos del otro.

F

Faringitis (Pharyngitis): Presencia de dolor o inflamación en la garganta generalmente causada por la infección bacteriana o vírica.

G

Gamma globulina (Gamma globulin): Anticuerpos purificados obtenidos de la sangre de muchos donantes normales.

Ganglios basales (Basal ganglia): Las estructuras profundas en el interior del cerebro implicadas en el control y modulación del movimiento.

Ganglio linfático (Lymph node): Los pequeños órganos del tamaño de un frijol perteneciente al sistema inmunológico, que contiene linfocitos B, linfocitos-T, y los macrófagos.

Gen (Gene): El segmento de ADN que determina la estructura de proteínas y cuando son producidas.

I

IgA (IgA): El principal tipo de anticuerpo (inmunoglobulina) encontrado en los tejidos que recubren el tracto respiratorio (sinusoides, nariz, vías aéreas de los pulmones) y el tracto gastrointestinal (los intestinos).

IgG (IgG): Las inmunoglobulinas más abundantes presente en los tejidos de la sangre y cuerpo.

Inmunodeficiencia (Immunodeficiency): La anormalidad que previene una respuesta inmune adecuada.

Inmunoglobulinas (Immunoglobulin): Las proteínas (IgA, IgM, IgG, IgE) que el cuerpo fabrica para luchar contra las infecciones mediante el reconocimiento específico de los microbios invasores; también se denominan anticuerpos o gamma globulinas.

IGIV (IVIG): Forma de gamma globulina que se puede administrar intravenosamente (por una vena).

L

Linfocito (Lymphocyte): Las glóbulo blanco presente en la sangre y la linfa.

Linfoma (Lymphoma): Cáncer de los linfocitos.

Linfocitos-B (B-limphocytes): El tipo de la glóbulo blanco encontrado en los ganglios linfáticos y en la sangre y cuyo función incluye la producción de anticuerpos (llamados también inmunoglobulinas o gamma globulinas).

Linfocito T (T-lymphocyte): El glóbulo blanco que se desarrolla en el timo y ayuda a luchar contra las infecciones.

M

Marcha (Gait): La manera o el estilo de andar.

Mutación (Mutation): Un cambio permanente en la materia genética (ADN) que puede ser transmitido a la descendencia.

O

Orofarínge (Ororpharynx): La zona situada en la parte trasera de la garganta que se va desde el techo de la boca y a la parte más alta de la laringe.

Ortopédico (Orthotics): Aparatos fabricado y empleados para mejorar la función y la estabilidad de un brazo, de la mano, de la pierna, o del pie.

Otitis (Otitis): Infección del oído medio causado por virus y bacterias.

P

Paladar blando (Sofá palate): Los músculos suaves del techo de la boca.

Portador (Carrier): El individuo que no muestra evidencia de la enfermedad ni el defecto pero es capaz de transmitir esa enfermedad o el defecto a sus descendientes por herencia.

Pulmonía (Pneumonia): La infección de los pulmones.

Q

Quimioterapia (Chemotherapy): Tratamiento del cáncer mediante drogas.

R

Ratones Knock-out (Knock-out mice): Los ratones en los que se ocasiona un error específico su ADN para que un solo gen sea defectuoso.

Reflujo (Reflux): El desplazamieno de alimento o líquido hacia arriba desde el estómago al esófago; "acidez."

S

Sacadse (Saccades): Los saltos rápidos del movimiento de ojo de un objetivo visual a otro. Sinusoides (Sinuses): Las pequeñas cavidades localizadas en los huesos faciales que rodean la nariz.

Sinusitis (Sinusitis): La infección de las membranas que forran las cavidades de las sinusoides.

T

Telangiectasia (Telangiectasia): Grupo de vasos sanguíneos torcidos, pequeños y anormales.

Timo (Thymus): El órgano linfoide donde se desarrollan los linfocitos T; se localiza dentro del pecho detrás del esternón.

Tono (Tone): La tensión y rigidez en un músculo en estado de reposo al no estar activo intencionadamente.

Temblor (Tremor): Movimiento anormal caracterizado por la oscilación rítmica alrededor de un objetivo.


A | B | C | D | E | F | G | H | I | J | K | L | M | N | O | P | Q R | S | T | U | V | W | X | Y | Z 

Obtenido de la Guía para familias y cuidadores de pacientes con Ataxia-Telangiectasia

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